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Récolte de canneberges, baies d’Amérique du nord. Prendre des gélules de cannerge n’évite pas les infections urinaires, contrairement à l’effet espéré initialement par les chercheurs. Bruce Foster/Flickr, CC BY-ND

[UPMC - 2 novembre 2016] La canneberge n’évite pas les cystites, et autres raisons de publier les recherches négatives

Quatre jeunes chercheurs français viennent de fonder la revue scientifique en ligne Negative results. Ils veulent donner de la visibilité aux travaux aboutissant à l'inverse des résultats escomptés.

Non, les extraits de canneberge, cette petite baie rouge venue d’Amérique du Nord, n’évitent pas les cystites. L’information a de quoi décevoir les femmes qui en prennent depuis des années dans ce but, mais elle se fonde sur une étude solide et on peut donc la considérer comme salutaire. Ces travaux viennent d’être publiés, le 27 octobre, dans la prestigieuse revue médicale Jama, sous la plume de chercheurs américains. Chez les femmes âgées résidant dans des maisons médicalisées, l’administration pendant une année de gélules de cranberry (le nom de la baie en anglais) comparée à celle d’un placebo n’a pas montré de différence significative sur la présence de bactéries dans leurs urines. Ce travail est le dernier exemple en date de publication d’une étude se soldant par des résultats contraires à ceux espérés.

Dans l’éditorial paru dans la même revue, une chercheuse canadienne prend acte de cette déconvenue en écrivant que les canneberges, ça a été un bel espoir dans la lutte contre les infections urinaires mais qu’il est temps de passer à autre chose. Preuve qu’une étude dite négative est toute sauf une étude inutile.

Parce que les études négatives comme celle-ci sont trop rares dans les revues scientifiques actuelles, parce que les chercheurs eux-mêmes se censurent et ne les proposent pas toujours pour publication, nous avons créé, cet été, une revue en ligne qui leur est exclusivement dédiée, Negative results. Nous sommes quatre fondateurs, tous jeunes chercheurs français en biologie, Antoine Muchir, Rémi Thomasson, Yannick Tanguy et Thibaut Marais, animés par la même volonté : que les quêtes scientifiques qui aboutissent à un échec soient considérées à leur juste valeur. Et donc, que leurs résultats soient accessibles à tous.

Des chercheurs de stature internationale aux côtés de Negative results

Des personnalités d’envergure internationale ont rejoint notre comité éditorial et garantissent, à nos côtés, la qualité des publications qui seront mises en ligne. Ainsi le neuroscientifique George Perry, de l’université du Texas à San Antonio (États-Unis), l’un des chercheurs les plus reconnus à l’échelle mondiale sur la maladie d’Alzheimer, s’est spontanément proposé pour en être membre, tout comme le néphrologue de l’université de Columbia à New York, Simone Sanna-Cherchi. Le site est opérationnel depuis le 15 août, le compte Twitter ouvert et les premiers articles, attendus d’ici la fin de l’année.

Comment est née cette aventure que certains jugeront, peut-être, utopiste ? Il y a de cela un an, nous nous sommes retrouvés, tous les quatre, dans les rangées d’un amphithéâtre de l’université Pierre et Marie Curie, à Paris. Une collègue y soutenait sa thèse de doctorat. Dans notre discipline, une thèse représente trois années d’un travail acharné passé entre la paillasse du laboratoire et l’écran d’ordinateur au bureau. Il s’agit de vérifier l’hypothèse posée initialement, laquelle se ramifie très vite en une multitude de sous hypothèses qu’il faut tester une par une. L’ensemble de ces expérimentations doit nécessairement aboutir à des publications scientifiques, si l’étudiant en doctorat veut obtenir la reconnaissance de la communauté scientifique et faire progresser les connaissances. La suite de sa carrière en dépend largement.

Ce jour-là, la futur docteur en biologie a été félicitée par l’ensemble du jury. Mais le croirez-vous : en dépit de la qualité de son travail de recherche, elle n’avait pas réussi à publier un seul article dans des revues à comité de lecture, c’est à dire avec validation par les pairs. La raison étant que les résultats auxquels elle avait abouti ne confirmaient pas son hypothèse de départ. Elle avait invalidé son hypothèse, autrement dit démontré que celle-ci était fausse.

Ne pas dupliquer des expériences pour rien

Assis dans le public, derrière cette doctorante, nous étions atterrés. Il était pour nous inconcevable que la somme d’efforts déployés ne laisse aucune trace dans le domaine de recherche concerné ; qu’en dehors de nous, les spectateurs d’un jour, personne ne sache que la piste que cette chercheuse avait suivie ne menait nulle part. Le risque existait que demain, un autre emprunte à nouveau ce chemin, pour finir dans la même impasse. En biologie, une année de travaux coûte en moyenne 60 000 euros, en comptant l’appareillage et le temps passé par le chercheur. Ce n’est pas négligeable, et cela mérite de ne pas dupliquer la même expérience pour rien.

Il y a sûrement moyen d’éviter un tel gâchis, avons-nous pensé. Il fallait imaginer autre chose que cette fosse commune où finissaient, dans l’indifférence générale, les restes des études n’ayant pas donné les résultats escomptés. Bien souvent, les éditeurs invoquent le manque d’attractivité des données « négatives ». Elles n’attireraient pas les lecteurs et seraient donc une menace pour leur facteur d’impact – c’est-à-dire le nombre de fois où leur revue est citée ailleurs. Nous n’étions pas d’accord : il fallait que les hypothèses infirmées trouvent un lieu où ces faits seraient portés à la connaissance de tous. Et ce lieu, nous allions le créer. Même si le monde des éditeurs scientifiques nous était quasi inconnu.

Certes, il arrive que des études négatives soient publiées, comme celle sur les canneberges et les cystites dans le Jama. Seulement, il s’agit de la partie émergée de l’iceberg. Comme l’a révélé en 2014 le journal Nature, seules 20 % des études négatives sont publiées. 80 % restent invisibles, en dessous du niveau de la mer.

Plus d’essais négatifs publiés dans les médicaments

Nous ne nions pas que des efforts ont été faits ces dernières années pour pallier cette difficulté. Le modèle de publication en « libre accès » (open access) a changé le paysage des publications scientifiques. On voit ici et là fleurir des journaux qui acceptent les résultats négatifs. En fait, on constate des progrès essentiellement pour ce qui est des essais cliniques, c’est-à-dire les études finales qui permettent la mise sur le marché de nouveaux médicaments.

Aux États-Unis, une loi adoptée en 2007 oblige désormais les laboratoires pharmaceutiques à publier les résultats de tous leurs essais sur un registre public. L’Union européenne a voté en 2014 une réglementation similaire, qui toutefois n’est pas encore entrée en vigueur. Les informations sont donc disponibles aux États-Unis et le seront bientôt en Europe. Pour autant, elles sont livrées sous forme de simples données et non de publications argumentées et commentées, qui les rendraient plus simples à comprendre et à remettre en perspective. Surtout, ces progrès ne concernent « que » les études cliniques. Pour les études fondamentales et précliniques, rien, ou presque.

C’est là l’ambition de Negative results, et le défi que nous nous sommes lancé. Nous avons restreint notre champ à la biologie du vivant, parce que c’est le domaine que nous connaissons. Et nous voulons, dans de nombreuses disciplines parmi lesquels la cardiologie, le vieillissement, les maladies infectieuses ou la neurobiologie, donner accès à toutes les études, y compris les plus fondamentales. Nous mettons l’accent sur la rigueur des protocoles utilisés. Car les études négatives doivent avoir été menées tout aussi sérieusement que les études positives.

Des molécules inefficaces ou toxiques

Le dédain affiché pour les résultats négatifs entraîne un appauvrissement de la connaissance scientifique, mobilisant des moyens (temps, personnel, argent…) en pure perte. C’est déjà regrettable, mais il y a pire. Parfois, le défaut ou même le refus de publication constitue un pur manquement à l’éthique. Dans le secteur privé, qu’il s’agisse de start-up ou de grands laboratoires pharmaceutiques, il arrive que des entreprises testant de futures molécules découvrent qu’elles sont inefficaces, ou bien toxiques. On parle ici d’expérimentations réalisées sur des cellules ou des tissus – et non sur des êtres humains. Bien souvent, ces résultats ne sont pas publiés, alors qu’ils permettraient une avancée des connaissances. Nous aimerions, par ailleurs, avoir la certitude qu’en dépit du silence qui entoure de tels résultats, le développement des molécules en est véritablement stoppé.

Nous, fondateurs de Negative results, n’avons pas l’intention de vivre de cette activité d’édition, encore moins d’en tirer un bénéfice financier. C’est pourquoi nous avons créé notre revue sous la forme d’une association loi 1901, à but non lucratif. Ce statut nous permet d’appliquer des frais de soumission peu élevés, de l’ordre de 300 euros, soit dix fois moins que dans les revues classiques, tout en donnant l’assurance d’une évaluation des articles par des experts extérieurs avant acceptation. La proposition d’un article ou d’un rapport est simplifiée au maximum, car nous gardons tous des souvenirs pénibles de nos expériences antérieures de publication… L’aspect besogneux et souvent démotivant de l’écriture est simplifié au maximum par la mise à disposition de formulaires standards.

Nous sommes sans doute des idéalistes, mais ne venez pas nous dire que nous sommes des utopistes. Plutôt que de pénaliser ou de pointer du doigt les chercheurs qui produisent des résultats négatifs, nous leur proposons une alternative valorisante. Nous espérons que la création de Negative results aidera à prendre conscience de l’utilité de tous les résultats, positifs comme négatifs. Nous souhaitons offrir une base de données que les chercheurs et les groupes pharmaceutiques consulteront afin d’optimiser leurs recherches. Ils pourront ainsi répondre aux attentes de la société, à savoir faire avancer les connaissances dans tous les champs de la biologie du vivant, en respectant la santé et l’intégrité des patients qui acceptent de participer à des essais cliniques.

The Conversation

Rémi Thomasson, Docteur en sciences et techniques des aptitudes physiques et sportives, Université Paris Descartes – USPC et Antoine Muchir, chercheur à l'Institut de myologie, Université Pierre et Marie Curie (UPMC) – Sorbonne Universités

La version originale de cet article a été publiée sur The Conversation.